Nature重磅！ BindCraft AI一站式蛋白质设计平台震撼全场，成功率提升400倍，开源即用，抗体研发一夜变天！

大分子药物的研发，正在被AI重塑。

就在刚刚，也许是目前最强的开源蛋白质结合剂AI设计工具，登上Nature。

8月27日，瑞士洛桑联邦理工学院、美国麻省理工学院等研究人员在Nature上发表了题为One-shot design of functional protein binders with BindCraft的论文。

团队开发了一个自动化蛋白质结合剂设计平台——BindCraft，实现“一次设计即成功”，无需高通量筛选即可快速设计出高亲和力的功能性蛋白质结合剂。

针对多种靶点的设计，该方法平均成功率达到46.3%，并能产生亲和力达到纳摩尔级别的结合物，且无需额外的实验优化。

而传统方法的成功率只有0.1%，这意味着BindCraft实现了400倍的效率提升。

研究人员利用BindCraft设计出针对PD-1、PD-L1、IFNAR2和CD45等靶点的结合物，亲和力达到纳摩尔级。

此外，BindCraft设计的结合物还被证实具有多种功能，包括调节基因编辑工具（如 CRISPR-Cas9）的活性，以及为腺相关病毒（AAV）设计了“靶向蛋白”，实现精准基因递送。

BindCraft的开源，为更多研究者提供了一种“开箱即用”的解决方案，极大降低了蛋白设计的技术门槛。

开源地址：

https://github.com/martinpacesa/BindCraft

越来越多实用AI工具的出现，正在加速从基础研究到潜在疗法的研发进程，为推动生物医药创新提供了强大支持。

蛋白质设计迎来平权时刻

BindCraft的设计流程是一个端到端、充满巧思的自动化过程。

它将复杂的蛋白质设计任务，转化为几个流畅而又环环相扣的步骤。

第一步，是直接利用AlphaFold2 Multimer模型的强大能力，通过反向传播（back propagation）的方式，在目标蛋白结合位点的周围同步生成结合分子的结构和序列。

这里实现了从零开始直接设计结合分子，而不是依赖现有的数据库或高通量筛选。

在生成了初始结构和序列后，BindCraft会利用MPNN模型对序列进行进一步优化，目的是提高蛋白质的表达性、稳定性和可溶性。

最后，设计出来的结合分子会通过AlphaFold2单体模型进行筛选。

通过这种方式，可以确保最终选择的分子具有更高的可靠性和成功率。

通过上述关键步骤，BindCraft打破了传统蛋白质方法耗时费力、成功率低下的瓶颈，实现“一次设计，一个结合分子”的理想模式。

更为重要的是，BindCraft将蛋白质从头设计的能力从少数专家手中，交给了更广大的生物学家、药物研发人员甚至学生，使其变得如同按下按钮般简单。

成功率提升400倍，抗体迎来革命性工具

研究团队通过一系列实验，全面验证了BindCraft的有效性。

他们共设计了85种功能各异的蛋白质（或称“结合剂”），令人震惊的是，所有这些设计都成功进入了实验验证环节。

平均成功率高达46.3%，而传统方法通常只有微不足道的0.1%。

这意味着，BindCraft 正在将蛋白质设计的成功率提升超400倍，为生物医药带来了质的飞跃。

• 加速抗体药物研发：平台设计了针对 PD-1、PD-L1 等免疫检查点蛋白的结合剂。其中，PD-1 结合剂的亲和力达到了亚纳摩尔级，预示着它能极大地加速下一代免疫疗法的诞生。

• 对抗过敏：针对常见的过敏原，BindCraft 设计的结合剂全部有效，其中一种的亲和力低至 13 nM。通过实验，研究人员证实这些结合剂能有效阻止过敏反应，为开发全新的抗过敏疗法提供了可能。

• 精准调控基因编辑：在基因治疗领域，平台设计的抑制剂能作为精准的“安全开关”，有效关闭基因编辑工具 SpCas9 的活性，其效果甚至优于天然的抑制蛋白，为基因疗法的安全性和精确性提供了有力保障。

• 征服最难的靶点：面对那些结构复杂、功能特殊的非传统靶标，BindCraft 依然表现出色。无论是针对人造蛋白还是天然毒素，它都能成功设计出高效的结合剂，展示了其令人难以置信的通用性。

为了进一步证明BindCraft的设计具有现实意义，研究人员利用X射线晶体学、冷冻电镜（Cryo-EM）和表面等离子共振（SPR）等多种尖端技术，确认了这些蛋白质的结构和功能活性。

BindCraft的高成功率和强大通用性，推动从头设计蛋白质加速赋能疾病治疗、诊断和合成生物的实际应用。

AI蛋白质设计，重塑生物医药

近期，AI蛋白质设计领域的突破接踵而至，每一个进展都预示着生物医药未来的无限可能。

今年6月，OpenAI支持的Chai Discovery推出Chai-2，这款多模态生成模型展现出强大的抗体设计能力，一经发布便引起巨大轰动。

具体来看，Chai-2能够在不依赖现有抗体或高通量筛选的情况下，完全零样本生成抗体，实现了两位数的成功率，较传统方法提高了100倍。

带来的直观效果便是，将原本需要几个月时间的抗体从头设计工作压缩至两周以内，显著加速药物发现的进程。

2024年Adaptyv蛋白质设计竞赛为我们提供了另一个极具说服力的案例。

在这场汇聚了全球顶尖蛋白质设计师的竞赛中，130名参赛者中有30名成功创造出至少一种结合物。

在400种测试蛋白中，有53种成功与其靶标EGFR结合，成功率高达14%，相比三个月前提升了5倍。

冠军由Cradle公司斩获，其仅用30分钟时间优化的蛋白质变体，性能就超过了默克公司经典药物西妥昔单抗（cetuximab）。

Cradle表示，他们希望创建一个类似于“生物学家的Photoshop”的平台，让蛋白质设计变得像图像处理一样轻松。

百奥几何近期宣布，仅用60天、通过3轮“设计-验证-再设计”的干湿迭代，成功交付一款重要体外诊断（IVD）试剂用酶，将工业级酶的产物产量提升至野生型的21倍。

分子之心运用AI技术，对某抗体进行工程化改造，仅用2个月完成两轮干湿闭环迭代，获得10个以内达到预期的候选分子，且改造后的抗体具有超强的pH敏感性，有望显著提升半衰期。

长期以来，蛋白质等关键生物分子的开发受限于传统方法的低效：高度依赖研究人员的经验，并需要大量湿实验验证，无异于“大海捞针”。

然而，以生成式AI为代表的新一代人工智能正在彻底改变这一现状。凭借从海量数据中学习、挖掘和建模复杂规律的优势，为开发具有特定功能的蛋白质提供了新的可能性。

当我们能像开发软件一样编程蛋白，生物科技的前景将超乎想象，也许正像诺贝尔奖得主Demis Hassabis所预言的那样：在AI的帮助下，人类将在未来十年治愈一切疾病。

文章来自微信公众号 “ 智药局 ”，作者 世晨