全程靠AI ！哈佛博士车库手搓「老年痴呆新药」，成本仅千分之一，百万网友围观

药物研发，也进入了车库创业时代？！

就在今天凌晨，哈佛博士Douglas Yao在X宣布，研发了一款针对阿尔茨海默病的新药PAC-832，引发了数百人的围观。

这是世界上第一个选择性GalR1拮抗剂，能够有效靶向GalR1受体，缓解小鼠的记忆能力，同时还具备良好的化学性质和低毒性。

不仅如此，这个药物是在简陋的车库实验室中研发出来的！

并且，创始人表示全程使用了机器人自动化技术和AI大模型。

“大型语言模型(主要是ChatGPTPro)被深度整合到发现过程的几乎每一个步骤中。没有它们，我无法完成这个项目。”

并且研发成本极低，均来自Douglas Yao读书期间的个人积蓄，没要外界一分钱资助。

要知道，当前药物研发遵循“双十定律”，平均成本10亿美金，耗时10年。

在自动化机器人和AI大模型的帮助下，低成本药物研发时代，要来了吗？

全球首创选择性GalR1拮抗剂

阿尔茨海默病（AD），也就是大众常说的老年痴呆，核心病症是记忆力持续衰退，困扰了无数家庭。

针对阿尔茨海默病（AD）的发病机制研究，中枢胆碱能损伤假说始终占据着经典的核心地位。

由此，科研人员跳出传统研发思路，聚焦大脑中一种名为甘丙肽（Galanin）的神经肽。

大量研究证实，在阿尔茨海默病患者脑中，甘丙肽系统存在显著的“过度表达”现象，由此成为一个潜在的药物靶点。

然而，甘丙肽是一把双刃剑。

一方面，痴呆患者大脑中甘丙肽会异常增多，通过特定受体锁住乙酰胆碱释放，直接损伤记忆力；另一方面，它又能保护大脑神经细胞，是大脑的自我保护机制。

这一双重作用，是因为甘丙肽由三种不同受体调控：

GalR1的增加是导致记忆衰退的元凶，会抑制乙酰胆碱释放；GalR2承担神经保护功能；GalR3影响相对微弱。

图：Galanin的结构

那如果研发一款药物，只清除GalR1，而对GalR2/3不响应不就行了吗？

然而，此前全球多款靶向甘丙肽的药物均宣告失败。

早期药物无法穿透血脑屏障、只能颅内注射，完全不适合人体使用；后续小分子药物存在合成困难、稳定性差、副作用大等问题。

而Douglas Yao研发的这款药是全球第一个选择性GalR1 的候选药物，只阻断 GalR1，对另外两种受体几乎没有影响，不会破坏大脑自我保护机制。

体外实验证明，PAC-832对GalR1具有亚微摩尔效力，即在0.28 μM也能检测到活性，但对另外两种GalR2和GalR3即使在超30倍的浓度下，即10微摩尔下也基本没有作用。

在胆碱能SH-SY5Y细胞模型中，甘丙肽会抑制钾离子刺激的乙酰胆碱释放，而PAC-832能以浓度依赖的方式显著逆转这种抑制，恢复乙酰胆碱的释放。

团队又继续做了小鼠实验，使用东莨菪碱（Scopolamine）诱导小鼠产生急性胆碱能功能障碍和记忆缺陷。

Y迷宫测试中，PAC-832在3、10、30 mg/kg剂量下，均显著提高了小鼠的自发交替率，效果与阳性对照药物多奈哌齐相当。

同样，PAC-832在10mg/kg和30mg/kg剂量下，显著提高了小鼠对新物体的辨别指数，同样与多奈哌齐效果相近。

如今，Douglas Yao已经成立了一家名为Pace Pharmaceuticals的公司，上述药物专利由该公司所有。

该药物只进行了初步体外和动物验证，如果要获得进一步的CMC+动物毒性验证，还需要更多的资金。

他表示，公司针对PAC-832已经启动IND-enabling研究（临床前研究），有望在一年内进入临床。

哈佛华人博士，车库手搓分子

该研究的主导者Douglas Yao是哈佛大学计算生物学博士，此前是加州大学洛杉矶分校分子生物学本科。

图：Douglas Yao

这些年里，他经历了生物信息学领域的学术训练。

例如他改良了Perturb-seq技术，成果被刊登在了Nature biotechnology上，Douglas Yao是论文第一作者。

尽管是学生物的，但他本人非常崇拜20世纪的药神——保罗·杨森，也是如今杨森制药的创始人，他一手建立了现代新药研发体系。

杨森11岁在家车库自建化学实验室；二战期间兼修物理、生物、化学；后面依靠父亲的贷款，从零搭建了一个私人药理实验室。

他被广泛认为是世界上发明过最多药物的人之一，他独立主导研发80余款全新化学药物。

这些药物横跨多个领域，包括麻醉药物芬太尼、精神类药物氟哌啶醇、利培酮，以及吗丁啉等。

但如今的新药研发与杨森所处的黄金年代不同，靶点枯竭，成本飞涨。

平均一款药物的研发成本高达10亿美元，需要十年。

于是，生物学出身的Douglas Yao也选择在车库里建了一个化学实验室，并且自学化学合成。

但与杨森不同的是，Douglas Yao借助了AI+自动化技术，他表示，这套系统仅是常规临床前成本的千分之一。

图：Douglas Yao的个人博客

其中，OpenTrons OT-2是一款平价开源台式自动化移液工作站，已经成为初创团队和高效团队的首选，支持AI代码生成。

于是，Claude Code能自动生成实验控制代码，进行一系列操作实验。不仅如此，他还借助ChatGPT等各类模型，帮助他进行实验。

许多人对他的实验室搭建和研发流程非常感兴趣，但Douglas Yao并没有进一步分享如何将AI融入药物研发流程。

业内人士表现冷静

但新的研发模式出现了

如今，Douglas Yao发布的帖子已经获得了百万人的围观。

毕竟，车库实验室+AI辅助药物设计，看起来实在是太酷了。

很多人表示祝福和敬佩，表示如果这药真的有效，他正在创造一项伟大的成就。

甚至还有人表示：记得注意安全，你动了医药巨头的蛋糕，很可能之后被针对.......

但是，真正了解药物研发和科学家和投资人们，则显得平静许多，甚至不断发起怀疑。

因为近些年来，栽在阿尔茨海默症的药物和公司实在是太多了，失败率高达98%。

行业曾经押注β淀粉样蛋白（Aβ）机制，但大量清除Aβ的单抗如aducanumab、solanezumab等，临床3期全部失败，数百亿美元打了水漂。

正规军都全部折戟，一个车库实验室仅凭简易小鼠实验就宣称开发阿尔茨海默症的新药，自然引起了业界的质疑。

更关键的是，行业质疑这否能作用于真实阿尔茨海默病理。胆碱通路仅下游对症机制，无法延缓AD衰退。

这些年资本、药企研发预算全面倾斜 Aβ 抗体、tau 靶向、神经炎症、神经元保护等上游靶点，单纯胆碱通路管线不再获得大额投入。

Douglas Yao相当于重新捡起一条行业早已淘汰的老赛道。

但另一边，该药物也解决GalR1 领域几十年痛点：首款可全身给药、高选择性小分子 GalR1 拮抗剂，体外药理、选择性、脑穿透、数据完整并可复现。

同时，有人已经跳出这款药物是否有效的争论，关注到了Douglas Yao这一套全新的底层研发工具体系。

在这个公式下：

车库自制实验空间+社区共享实验室 + AI大模型+二手平价设备+ CRO外包 = 微型生物技术公司

以前即便有 CRO、共享实验室，一两个人也很难统筹前期研发全链条，而大模型的出现等于一个全能的私人助理，辅助进行靶点文献挖掘、分子结构设计、实验方案优化、统计分析、生成实验室脚本等。

这意味着，不再只有资本雄厚药企能进行药物研发，独立科研者也可能拥有早期药物发现能力。

这套新模式不是车库实验室取代正规 Biotech 大厂，而是形成互补。

大厂不愿投入的高风险、低商业回报冷门靶点，可以让独立博士可以完成靶点概念验证（POC）。

这一套系统，不仅能够解决科研复现难题，为生物医药提供全新轻量化研发路线。

文章来自于微信公众号 “智药局”，作者 “智药局”