DeepMind又闷声放大招了!
今天,Google DeepMind宣布推出AlphaProteo,首个专为设计新型高强度蛋白质结合剂的AI模型。
简单来说,AlphaProteo设计的蛋白质结合剂能够做到:
1、比现有最佳方法高达 3-300 倍的结合亲和力
2、更高的设计成功率,成功率最高88%
3、设计针对不同靶点的结合剂,具有广泛性
4、有望将数年的实验室工作缩短至几周
值得注意的是,AlphaProteo成为DeepMind首个经过湿试验验证的AI蛋白质模型。
图源:Deepmind
经过湿试验验证,AlphaProteo 可以为多种靶蛋白产生新的蛋白质结合剂,包括与癌症和糖尿病并发症相关的 VEGF-A。这是 AI 工具首次能够成功为 VEGF-A 设计蛋白质结合剂。
众所周知,DeepMind从推出AlphaFold一代到三代,关注点一直都在模型和算法创新上,而此次署名中首次联合出现“蛋白质设计和湿实验团队”。
这或将意味着,DeepMind从蛋白质结构预测到蛋白质设计的重要迈进,同时具有落地性、可验证的AI蛋白质模型。
AI设计蛋白质结合剂
蛋白质结合剂(protein binder)通常被称为蛋白质配体结合剂,能够实现阻断癌症靶点、阻断病毒感染、调节免疫反应的作用。
而现代药物研发很大一部分都在于找出蛋白质的正确结合部位,并且找到与该点位结合的分子。
对于研发人员而言,开发的难点在于找到能够很好地与蛋白质结合的蛋白质结合剂。
传统蛋白质结合物的设计往往复杂且耗时,且需要反复实验,如果有AI工具能够快速帮助设计蛋白质结合剂,这将是革命性的突破。
DeepMind此次开发的AlphaProteo包括一个生成模型和一个过滤器。生成模型能够输出候选结合剂的结构和序列。过滤器则评估生成设计,预测其实验成功率。
AlphaProteo 使用来自蛋白质数据库 (PDB) 的大量蛋白质数据,以及经过AlphaFold预测过的超100亿个数据结构进行训练。
当给定靶分子的结构和该分子上的一组首选结合位点后,AlphaProteo 会生成一个候选蛋白,该蛋白在这些位置与靶标结合。
成功通过湿实验验证
AlphaProteo成功设计了多达7个靶标的蛋白结合剂。
包括两种病毒蛋白,BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域;以及5种参与癌症、炎症和自身免疫性疾病的蛋白,SC2RBD、IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。
图:AlphaProteo根据7个靶蛋白成功生成的结合物的预测结构图。蓝色部分为湿实验中测试的结合物,黄色部分为蛋白质靶标,深黄色部分为预期结合区域。
针对这7个靶标,团队在实验中生成了在计算机中表现强烈结合的蛋白质,并测试其结合情况。
AlphaProteo 的性能表明,它可以大大减少涉及蛋白质结合剂的初始实验所需的时间,适用于广泛的应用。
图:蓝色和灰色条形图显示了与其他设计方法相比,AlphaProteo 对 7 种靶蛋白中每一种的体外输出的实验体外成功率。成果率越高,意味着需要实验测试的设计越少。
对于一个特定的靶标,病毒蛋白 BHRF1,在 DeepMind 湿实验室中测试时,显示 88% 的候选分子成功结合。
根据测试的靶标,AlphaProteo 结合剂的结合力平均是现有最佳设计方法的 10 倍。
对于另一个靶标 TrkA,AI设计的结合剂甚至比之前为该靶标设计的最佳蛋白质结合剂更坚固,这些结合剂已经经过了多轮实验优化。
图:蓝色和灰色条形图显示了与其他设计方法相比,AlphaProteo 对 7 种靶蛋白中每一种的体外输出的亲和力。
其次,通过冷冻电镜和X射线晶体学确认了设计的结合蛋白及其与目标蛋白复合物的结构,展示了原子级别的准确性。
甚至除了DeepMind自己的湿实验团队外,他们还邀请了学术界第三方研究团队来验证AI生成的蛋白质结合剂。
这些课题组包括弗朗西斯克里克研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer ,他们更加深入地测试了蛋白质结合剂的生物物理功能。
结果发现,AlphaProteo 设计的蛋白质结合剂不仅具备高亲和力,还具有实际的生物功能,具备广泛的应用前景。
例如针对SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其一些变体感染细胞。
力押蛋白质设计开发,但仍有局限性
从AlphaFold再到AlphaProteo,我们可以看到DeepMind的关注度从蛋白质结构预测,转向了蛋白质设计。
在DeepMind看来,蛋白质设计是一项快速发展的技术,在推动科学发展方面具有巨大潜力,可以用于开发药物、生物传感器等。
DeepMind将继续改进这一系统,以解决未来更复杂的蛋白质设计问题。
此外,AlphaProteo仍然有其局限性,例如非常依赖蛋白质的晶体结构。所有设计的结合蛋白都是基于目标蛋白的晶体结构进行设计。
尽管AlphaProteo能够生成高亲和力的结合蛋白,但对于某些目标蛋白,可能仍需要进行进一步的实验优化才能达到最佳的应用效果。
DeepMind团队为该模型了撰写了一份论文,但其中涉及到模型方法细节非常少,甚至可以说是没有细节。
有科学家尖锐地指出:这并不是一份严谨的论文,而是一份广告。
还有研究者表示,此前已经有不少团队做出过类似的成果,例如David Baker实验室。
但无论如何,人们仍然对该AI+蛋白质设计模型感到非常兴奋,这将有利于加深人们对生物系统的理解,推动药物设计等领域的发展。
文章来源于“智药局”,作者“王苏”