全球虚拟细胞全景路线图发布！

8月18日，一篇系统梳理单细胞基础模型的综述预印本挂上 Preprints.org（doi:10.20944/preprints202608.1166.v1），标题是《The Landscape of Single-Cell Foundation Models: Design Principles, Applications, and Open Challenges》，尚未经过同行评审。

文章第一张图把 2022 年至今的模型按谱系排开。2022 年只有 scBERT、tGPT、Geneformer 这几个，到 2026 年已经分成三条粗线：只吃转录组或染色质开放数据的单模态模型；把细胞和自然语言绑在一起的语言增强模型；以及把转录组和扰动、空间、蛋白、表观拼在一起的多模态模型。四年时间，参数量从 25 万涨到 49 亿，预训练语料从 10 万个细胞涨到 3.6 亿个细胞。

综述认为，真正决定模型好坏的第一步不是架构，而是怎么把一个细胞"写成一句话"。目前有四种写法：把表达量分箱成离散标记（scGPT）；直接用连续数值（scFoundation、CellFM）；干脆不写数值，只按表达高低给基因排序（Geneformer）；或者用码本把整个细胞压成几个隐标记（CellTok、RVQ-Alpha）。分箱抗噪但丢分辨率，连续值精确但对测序深度和平台敏感，排序稳健但放弃了绝对量，压缩省算力但丢掉了基因层面的可解释性。在这之上还有一层"加先验"的做法：用蛋白语言模型的嵌入初始化基因表示，把基因本体图或调控网络当作 token 之间的连线，或者直接用文献里的基因描述文本做嵌入。

骨架仍以 Transformer 为主，配合 FlashAttention、Performer 这类加速手段；同时出现了 Hyena 长卷积、Mamba 状态空间、Perceiver 隐瓶颈、图神经网络和扩散模型等替代路线，目标都是在基因数上万的情况下把序列算得起。下游适配则普遍转向 LoRA、QLoRA、scPEFT 这类只训练少量参数的方案。

Scaling 的证据是混合的。C2S-Scale、scTab、Stack、Geneformer-V2 都报告了随规模增长的收益；但零样本评测显示，更大的预训练数据未必带来更好的生物学表现，CellFM 的 8 亿参数版本微调后很强，在部分零样本注释任务上反而是小版本更好。一篇批评性报告干脆没有找到清晰的数据 scaling law。综述给出的判断是：在单细胞领域，语料的多样性比体量更重要——Geneformer 两代模型的最大增益都来自扩大预训练语料覆盖的生物学背景，而不是在同类样本里堆数量。

数据侧的重心正在从观察性图谱移向扰动图谱。Tahoe-100M 提供了 1 亿细胞的小分子响应，X-Atlas/Pisces 是 2560 万细胞、覆盖 16 种细胞背景的全基因组 CRISPRi Perturb-seq，人类细胞因子字典用 90 种细胞因子刺激了 970 万个 PBMC。原因很直接：只看快照数据，模型学到的是相关性；只有干预数据能告诉它因果。

应用部分列了几个已经走进湿实验室的例子。Geneformer 预测的 TEAD4 敲除损伤了心肌微组织的收缩功能，而敲除 GSN 和 PLN 挽救了 TTN 突变扩张型心肌病模型的收缩应力；GET 提出的 B 细胞特异 PAX5–NR2C2 调控关系被 BioID 实验支持；MaxToki 在人类衰老轨迹上找出的心脏促衰老因子，在人心肌细胞和小鼠体内都得到验证；SCimilarity 把纤维化相关巨噬细胞与一个体外 3D 水凝胶培养体系联系起来，随后被重建验证；C2S-Scale 在双背景筛选中提名了 silmitasertib 作为干扰素条件下的抗原呈递增强剂，并通过 HLA-A/B/C 上调得到确认。

不好看的部分同样写得很直白。多项基准显示，现有基础模型在扰动效应预测上并不能稳定超过简单线性基线，组合扰动的协同效应、跨细胞类型的泛化都还差得远。跨组织、跨物种、罕见细胞类型上的表现对训练分布高度敏感。评测本身也有问题：以对照为参照的皮尔逊相关会被系统性偏移掩盖，纠正后性能大幅下降；kBET、LISI、ARI 这些整合指标偏向批次混合和聚类分离，可能奖励了破坏连续细胞状态流形的模型。此外有工作证明，即使经过常规预处理，单细胞计数矩阵仍可能泄露个体私有属性。

作者们给出的方向包括：直接用计数分布建模而非归一化的连续替代量；用 PULSAR 这类分层结构把基因、细胞、多细胞系统串起来，做到 donor 层面的临床预测；把模型从静态编码器改造成能预测状态演化的"细胞世界模型"；以扰动为中心重新设计预训练；以及把基础模型接进 AI agent（CellAgent、scPilot、CellVoyager、PantheonOS、Biomni）和 lab-in-the-loop 的闭环里，让模型提出扰动、实验回填数据、模型再更新。更远的目标写在最后：虚拟胚胎与数字人。

综述结尾的判断是，下一代模型不应只用常规基准来衡量，而要看它能否编码生物学先验、整合扰动与多模态数据、经受住分布外测试，并真正接上实验反馈。

文章来自于"BioTender 观测日志"，作者 "Max"。