除了蛋白质设计和药物发现，Nature上最近刊登的一篇论文又解锁了AlphaFold这类生物大模型的新用途——揭示生物的亲缘关系和进化史。

今年7月，被Meta解散的ESMFold团队成功另起炉灶，发布了他们最新的生命科学大模型ESM3，打出的slogan正是「用语言模型模拟5亿年进化。」

论文地址：https://evolutionaryscale-public.s3.us-east-2.amazonaws.com/research/esm3.pdf

这个用途，很快就被生物学家们敏锐地捕捉到了。

最近发表的很多工作中，科学家们正在用AlphaFold和ESMFold等模型，重新绘制病毒谱系，探索到了一些令人惊讶的「亲缘关系」。

这些成果，不仅可以揭秘病毒家族的进化史，还能让我们更好地应对未来的生化风险。

如果用传统方法，科学家们需要根据基因组比较的结果来理解病毒进化。

但是和哺乳动物比起来，病毒的进化速度可以说是快如闪电，尤其是基因由RNA组成的病毒，需要比对的基因组数量和复杂度就会急遽增加。

此外，病毒的进化不仅来源于基因突变，它们还可以从其他生物体获取遗传物质，这就辨识病毒「亲缘关系」的工作更加困难。看起来大不相同的基因序列，可能隐藏着病毒之间非常深层而遥远的关系。

相比病毒的基因，它们编码的蛋白质的形状或结构变化往往比较缓慢，然而英国格拉斯哥大学的分子病毒学家Joe Grove表示，在AlphaFold等工具出现之前，即使是整个病毒家族的蛋白质结构，也很难靠传统方法完成研究和比较。

Grove和他的团队最近在Nature上发表的一篇论文，正是借助了大模型的力量，通过糖蛋白的结构揭示了黄病毒科的进化史。

论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07899-8

黄病毒包括丙型肝炎病毒、登革热病毒和寨卡病毒，以及一些主要的动物病原体，还有一些可能对人类健康构成新威胁的物种。

病毒如何进入细胞

自从疫苗大范围接种后，丙肝成为了我们不太熟悉的一种传染病，但这个病毒每年依旧造成了数十万人的死亡。

如果要开发更为有效的丙肝疫苗，我们就需要理解黄病毒是凭借哪个蛋白质进入细胞的（其中就包含糖蛋白），这些蛋白质也同样决定了病毒能够感染哪些宿主。

如果仅在序列层面研究、比对，你会发现各个病毒的蛋白质差异如此之大，很难找到有意义的联系。但如果借助生物大模型的蛋白质结构预测功能，这个难题将迎刃而解。

研究人员使用DeepMind的AlphaFold 2模型，和Meta开发的结构预测工具ESMFold，为458种黄病毒的蛋白质生成了超过3.3万个预测结构。

丙型肝炎病毒糖蛋白结构预测

之所以同时使用AlphaFold和ESMFold两种模型，是由于二者之间的一个本质差异。

AlphaFold的输入需要依赖于相似蛋白质的多个序列，但ESMFold不同，它是在数千万个蛋白质序列上训练的「蛋白质语言模型」，可以只接受耽搁序列作为输入，因而非常适合深入分析那些最「神秘」的病毒。

这些结构的预测结果让研究人员们发现了一些意想不到的联系，有些和黄病毒看似八竿子打不着的亲戚，也能用类似蛋白作为「钥匙」来进入细胞。

比如，丙肝使用的细胞感染系统和瘟病毒就非常类似，包括比较经典的猪瘟，以及其他的动物病原体。

AI辅助工具还能告诉我们，丙肝和瘟病毒所用的「进入系统」和其他病毒非常不同。对此，Grove也很难做出解释：「对于丙型肝炎和它的亲戚们，我们不知道它们的进入系统来自哪里，可能是那些病毒很久以前发明的。」

从细菌中得到「盗版」蛋白

除了瘟病毒，预测的结构还帮黄病毒找到了两个「亲戚」——寨卡病毒和登革热病毒，它们的进入蛋白似乎有相同的起源；此外，黄病毒似乎还从细菌那里「窃取」了一种酶并据为己有。

使用ColabFold–AlpahFold2预测登革热病毒蛋白的结构

此前，悉尼大学病毒学家Mary Petrone的团队也曾在一种奇怪的黄病毒中发现了类似的「盗窃」行为。

她表示，「在黄病毒的进化过程中，『基因盗取』可能发挥了比我们之前认为的更大的塑造作用。」

瑞士洛桑大学的计算生物学家David Moi还指出，考虑到AI辅助工具未被发掘的潜力，黄病毒研究只是冰山一角。

借助人工智能，其他病毒，甚至很多细胞生物的进化历史都很可能被重写。

「我们将用新一代工具重新讲述它们的故事。既然我们现在能看得更远，所有这些生物的进化历史都需要更新。」

在生命科学的很多未解之谜中，AI所迸发出的巨大能量让我们看到了答案的曙光，也让我们期待着故事被改写的那一天。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-024-02970-w

文章来源“新智元”，作者“乔杨 好困”