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只做 63 次实验，从 100 多万中可能的配方组合中，找到了最优解。
这是清华大学教授罗三中和团队的最新成果，他们使用AI找到了一个高效的全新化学反应宝藏。这个反应可以使用钴配合物和一种名为烯胺的中间体进行巧妙结合，把生活中常见的醛类分子变成药物或者材料中间体，事实上日常中的很多香料和气味就来自于醛类分子。
罗三中告诉 DeepTech：“我们大概将发现时间从传统可能需要的两年缩短到了两个月，将实验尝试次数从通常可能需要超过 200 次缩减到了 63 次。”
更重要的是，AI 找到的最优配方和人工找到的最优配方几乎完全不同。这就好比人类从东边上山找到了一条路，而 AI 从西边出发找到了另一条更快的捷径。这说明 AI 的思维方式确实能够跳出人类的思维定式，发现那些被人类忽略的宝藏角落。
同时，这一成果也展示了一种关于未来化学研究的强大新模式：即由人类专家提供想法和方向，AI 算法负责探索和优化，两者进行强强联合。这意味着人们开发新药、新材料和新能源的效率将能得到加快，化学的疆域也将变得更加广阔。
图 | 罗三中（来源：罗三中）
化学世界的寻宝路径变迁：从凭经验到凭算法
据了解，罗三中长期从事物理有机化学研究，以发展仿生手性伯胺催化体系和推动人工智能与催化研究融合著称，其开发的催化剂被国际同行称为“罗催化剂”。
对于罗三中这样的化学家来说，他们的目标之一就是把简单的小分子底物，通过特定的连接方式，也就是化学反应，组装成复杂且有用的大分子结构，比如能够治病的药物分子或者能让屏幕发光的材料分子。这个过程需要用到一个工具箱，里面装着催化剂、试剂、溶剂等各种工具，能够帮助小分子底物以正确的方式进行连接。
传统方式是一个经验丰富的手工大师。在过去，化学家要想找到一个新的化学反应，主要依靠化学直觉。这个过程就像在黑暗中摸索，非常依赖个人的经验。有时，一个微小的改变比如催化剂上某个原子的大小就会让结果天差地别。面对成百上千种可能的工具组合（即化学反应空间），即使是资深化学家也有可能漏掉隐藏的最优组合。
而罗三中此次瞄准的是一个特别复杂的组装任务：让烯胺和一种高价态的金属钴配合物合作。这种合作模式在以前很少被实现，因为这就像让来自两个不同种类的生物学会默契地配合一样困难。
并且，罗三中团队面对的工具箱大得惊人：有 44 种可能的伯胺催化剂、20 种钴催化剂、15 种氧化剂、14 种添加剂、10 种溶剂。简单算一下，这些工具的排列组合超过了 184.8 万种类。如果使用传统方法一一尝试，是一个绝对不可能的任务。
他告诉 DeepTech：“当我们要创制物质，包括精细化学品、药物、功能材料、高分子等物质，都离不开形成新的化学键。人们把形成新化学键的模式称为新反应。通常，一类新反应的出现会带来合成这些分子的变革性进步。”
因此，如何找到新反应是有机合成化学的核心问题，其背后是产值巨大的精细化学品产业，这也是中国制造业的支柱性行业之一。所以，罗三中希望将传统依赖试错的模式，转变为一个智能化、数据驱动、自动化的完整流程。这其中，如何用算法和数据加速是不可或缺的。
（来源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）
化学猎犬登场：AI与人类的梦幻联动
于是，罗三中团队请来了他们的超级助手，一种基于贝叶斯优化算法的 AI 工具。在使用时：
首先，要构建反应空间。该团队提出了一个巧妙的反应设想：先是使用有机胺和醛反应生成烯胺，然后让钴催化剂把烯胺氧化，借此生成一个活泼的中间体，最后这个中间体进一步被氧化后就能和各种亲核试剂比如醇进行结合，从而得到目标产物。基于这个设想，他们确定了上面提到的包含 184.8 万种可能的工具箱列表。
接着，他们进行了第一轮的贝叶斯优化。
AI 并不是一头扎进去乱找，而是利用 CVT 算法选择了 5 个具有代表性的起始点进行实验。拿到实验结果之后，算法模型就会进行飞速学习。它能从这几次尝试中，推测出哪些区域更可能有宝藏，然后重点推荐下一批实验点。这时，该团队就可以根据 AI 推荐去做实验，再把新结果反馈给它。
就这样，通过人类实验和 AI 分析推荐，形成了一个高效的学习-探索循环。AI 就像一个永不疲倦的超级导航员，不断地缩小搜索范围。同时，罗三中团队也会在此期间进行介入，根据AI发现的一些线索例如某个氧化剂的特殊表现，来动态地调整工具箱，从而去掉一些希望不大的工具，同时也会加入一些新的候选者。这个过程让搜索范围从 184.8 万种，一步步缩小到 54.6 万种，再到 11.44 万种。
期间，仅仅经过 63 次实验，AI 就锁定了一个完美的配方：使用特定的胺催化剂、钴催化剂、以 N-氯代丁二酰亚胺为氧化剂，碳酸氢钾为添加剂，在二氯甲烷溶剂中进行反应。通过这个配方得到了 57% 的产率和 90% 的对映选择性，成功制造出了目标分子。
另外，他们在另一组实验里完全依靠自己的化学直觉和经验，期间也进行了超过 200 次组合的实验筛选，最终也找到了一个不错的配方，但是效果略逊于 AI 找到的配方。
最后，他们还做了一些对比实验。
在第一个对比实验里，他们发现如果让 AI 一开始就学习人类专家筛选过的、比较好的数据，AI 确实能够更快地在这个优势区域里找到更好的点，但是它也会被困在这个区域，失去了探索更广阔未知世界的动力。
在第二个对比实验里，他们让 AI 从一个完全不同于前两轮的区域开始探索，它虽然没有找到更好的配方，但却意外发现了一条新路。在某些条件下，这一反应甚至不需要之前认为必须使用的碱。这说明化学反应的最优组合可能不止一个，可能有多个不同的配方组合都能达到好效果。
（来源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）
AI 配方和人类配方相差无几
找到一个好配方，故事才完成了一半。罗三中团队还需要知道：这个新反应的通用性到底有多高？它能组装哪些不同形状的小分子底物？
过去，在评估底物适用范围的时候，人们一般会挑选一些看起来容易反应的、结构类似的分子来尝试。但是，这可能会漏掉很多其他类型的分子，无法真正看清楚这个反应的全貌。
这一次，该团队再次让AI帮忙，使用上了聚类分析的方法。他们从市场上 6,000 多种含羟基的化合物中，筛选出 2,356 种结构各异的候选者。这时，AI 就像超级图书管理员一样，根据这些分子的结构特性，把它们分成了13个不同的类别。
这时，该团队要做的就是从每个类别中挑选几个代表进行实验。这样一来，只需做几十次实验，就能大致摸清楚这个反应对于 2,356 种不同分子的适应能力。这比随机测试或者只测试少数几种，要科学得多。
实验证明，这个新的钴-烯胺催化系统就像是一个万能选手。
对于各种带有取代基的苯甲醇，无论是带供电子基团还是吸电子基团，反应效果都很好。简单的乙醇、长链的烷基醇甚至一些结构复杂的天然产物分子和药物分子衍生物，都能顺利地参加反应，并能达到高产率和高选择性的产物。当然，新的钴-烯胺催化系统也有不擅长的地方，比如对于一些酚类化合物和空间位阻特别大的醇，效果就不太理想，但是恰恰帮助该团队看清楚了这个反应的边界。
更有趣的是，利用 AI 优化的配方和人类专家优化的配方，在面对一大批各种样式的小分子底物时，前者和后者的表现各有千秋、旗鼓相当。这说明 AI 不仅可以找到新路径，并且有着较高的可靠性和通用性。
（来源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）
以新原理做杠杆撬动未知分子世界
那么，这个新反应为何可以成功？为了弄清这一问题，该团队又做了很多实验。结果发现，如果去掉钴催化剂、胺催化剂或氧化剂中的任何一个，反应就会完全停止，这说明三者缺一不可。
他们还直接使用一种预先准备好的具有氧化性的钴化合物，来代替钴催化剂和氧化剂，这时反应竟然也能发生。这证明了钴催化剂是引发后续反应的关键氧化物种。
他们还在反应体系中加入了一种名为 TEMPO 的自由基捕捉剂，结果反应却被抑制了，同时他们捕捉到了自由基中间体的加成产物，这证明反应过程中确实有高活性自由基中间体的生成。
通过电化学和紫外可见光谱实验，该团队亲眼看到了钴催化剂从烯胺/亚胺中间体那里获得电子的过程。
综合所有线索，他们描绘出了这个精巧的分子机理工作原理图，期间最妙的地方在于，钴催化剂不再只是一个旁观者，而是直接参与了最关键的电子转移，并与有机中间体形成了动态的钴-碳键，实现了真正意义上的协同催化。这就像两个工人不再是各干各的，而是手拉手、步调一致地完成了一个高难度动作。
罗三中总结称，这次成果展示了一种 AI 加速新反应发现的可行方法论；并且其催化的化学模式本身是全新的。这种模式有巨大的应用潜力，可以用于合成药物分子、高分子材料等，带来物质创造维度的创新。
他表示，“从化学角度来说，我们在这个新反应中操控了两个寿命极短（毫秒级以下）的高活性物种，让它们以可控的方式发生全新的转化。而且，使用的催化剂体系非常廉价：钴是廉价金属，有机胺催化剂分子量小、成本低，二者的结合实现了过去做不到的反应。”。
（来源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）
当然，这项研究的意义远远不止于发现了一个新的钴-烯胺反应，更像是展示了一套可复用的工具箱，掀开了未来化学研究的一角。
那就是，它证明人类设计 +AI 探索的模式，可以极大加速新反应的发现和优化，让科学家可以从繁琐的试错中解放出来，让他们更有时间去思考真正前沿和根本的科学问题。
同时，AI 也让上述过程变得更加系统、更加客观和更加可量化。由此而发现的新反应预计可被用于新药研发、新材料创制、绿色化学等多领域。
正如罗三中所言：“未来，我们将有可能去探索：能否用AI发现更多像点击化学这样具有变革性的新反应？我们这项工作提供了一个起点，后续希望更多研究者能将这类工具引入他们的工作。如能与自动化实验结合，人的角色将主要是提供灵感和思想，而整个发现流程可以通过机器人、数据和算法来完成加速。”
这实际上是“AI for Science”在化学、尤其是有机合成领域的一个具体实践范例。它也回应了《科学》杂志提出的“未来 125 个重要科学问题”之一：AI 如何改变化学研究，能否加速新反应发现、创造性地设计合成路线。而罗三中团队则用本次研究给出了肯定的回答。
参考资料：
相关论文https://doi.org/10.1038/s44160-025-00944-y
文章来自于微信公众号 “DeepTech深科技”，作者 “DeepTech深科技”
