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拿下诺奖AlphaFold破解受精之谜!揭秘精卵相遇生命「火花」点燃瞬间
3008点击    2024-10-18 13:24

在探索生命未知领域,诺奖级AI——AlphaFold再次获胜!


这次,它竟揭秘了精子和卵子在分子层面上,「巧遇」的亲密细节。


斑马鱼卵(蓝色)与精子(橙色)受精过程


精子和卵子的结合,意味着一个新生命的开始。


但它们之间究竟发生了什么,仍是一个难以破解的分子之谜。


今天,Cell最新研究表明——三种精子蛋白质相互作用,是精子和卵子结合的关键。


来自分子生物研究所IMP、维也纳医科大学等多家机构研究人员联手,借助AlphaFold预测出这三种蛋白质。


它们可以称之为,生殖细胞(即配子)之间的「红娘」。


论文地址:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6


也就是说,没有这三种蛋白质,从斑马鱼到哺乳动物等广泛的动物中,有性生殖可能会陷入困境。


研究中,作者提出了一个有趣的模型,即在脊椎动物中,一个保守的「精子复合物」(conserved sperm complex)通过不同的卵子因子连接精子和卵子。


他们选择「斑马鱼」作为模型生物,将已知的受精因子与1,400个睾丸蛋白进行对比筛选。


通过筛选AlphaFold预测出,一个由Izumo1、Spaca6,以及一个新的相关因子Tmem81(此前受精研究中未被表征)组成了化合物。



研究人员证明了以上三种因子,在斑马鱼中相互作用,而且人类的同源蛋白在体外也表现出类似的相互作用。



罗马大学托尔维加塔分校生殖生物学家Enrica Bianchi说道,「这一发现颠覆了已有的观念——认为仅需卵子和精子上各一种蛋白质就,足以确保受精」。


这已经不是简单的「一把钥匙配一把锁」的旧概念了。情况比我们想象的要复杂得多。


精子卵子神秘的结合


以往,科学家们在哺乳动物精子中,发现了四种蛋白质。


这些蛋白质也存在于鱼类精子中,是受精必备要素。


小鼠卵子(红色和绿色)和精子(蓝色)荧光显微镜图像


但没人知道,这些蛋白质是否会「组团」进入卵子,以及如何实现的。


而精子和卵子的结合,往往会涉及到存在于油腻细胞膜中的蛋白质。


但这些蛋白质,难以使用标准化方法研究,而且它们之间相互作用通常是微弱、短暂的。



另一方面,从实验中经常受试的动物,比如小鼠中获取足够卵子精子样本,进行大规模的试验也很困难。


早期研究中,生殖生物学家常常会选择海洋的无脊椎动物(如海胆),是因为它们能够在水中释放大量的卵子和精子。


而对于脊椎动物来说,研究它们的受精过程仍是一个棘手的课题。


为了解决样本不足难题,维也纳分子病理学研究所团队,开始将研究焦点转向「斑马鱼」。



这是一种同样将卵子和精子释放到水中的「脊椎动物」。


此外,为了解决实验室处理膜蛋白(membrane proteins)的困难,研究人员巧妙的运用了AlphaFold来预测蛋白质之间的相互作用。


不久前,AlphaFold背后领头人Demis Hassabis和John Jumper拿下了2024年诺贝尔化学奖。


这进一步证明了,AI蛋白预测工具在生命科学研究中的重要价值。



三位一体,而非二元组合


有了AlphaFold,研究团队便可以将哺乳动物、鱼类共有的四种精子蛋白质,与斑马鱼睾丸细胞表面发现的约1400种蛋白质库进行比较,以寻找潜在的卵子。



对于AlphaFold来说,确实是一个不小的挑战。


整整运行了2-3周,在此期间垄断了维也纳分子病理学研究所的计算资源。


最终,AlphaFold预测出,三种蛋白质共同形成一个复合物。


其中,两种蛋白质是已知的(Izumo1、Spaca6),而且对生育能力非常重要。


实验证实,若是缺少第三种Tmem81蛋白质,雄性斑马鱼是不育的。


同样,它对老鼠的生育能力,也是至关重要。



而且,这三种精子蛋白质,确实在相互作用,如下图所示。



此外,研究团队还发现,在斑马鱼中,三种蛋白质形成了一个特定的结合位点,允许卵子蛋白质与之结合,从而提供了两个生殖细胞相互识别的分子机制。


而且,这三种精子蛋白质在人类孕育中,也作为一个unit发挥作用。


斑马鱼、老鼠、人类三种精子蛋白质的比较


论文合著者之一Andreas Blaha表示,这就像是一种分子之间的对话,仿佛在说「嘿,精子,你找到了一个卵子」,「嘿,卵子,你找到了一个精子」。



但这个保守精子复合物,在受精过程中做什么?


AlphaFold对此的预测是,斑马鱼的三聚体(trimer)与卵子因子Bouncer相互作用。


研究人员同样证实了AI预测的可靠性,还发现了「复合物的形成是Bouncer结合所必需的」。



全新卵分子,也能结合三位蛋白质


早期研究中,还在哺乳动物中发现了一种卵分子,能够与以上三种蛋白质中的一种结合。


然而,奇怪的是,哺乳动物的卵分子,不是Bouncer,而是一种无关的蛋白质,名为JUNO。



因此,在哺乳动物中,IZUMO1与JUNO相互作用,而JUNO在进化上和结构上与Bouncer无关。


这意味着,在历史某和地方,动物进化出了不同的卵蛋白质,来与精子蛋白质结合。



对此,研究人员表示奇怪,锁(卵子)都变了,为什么钥匙(精子)依旧保持不变。


这或许是他们下一步探索的方向之一。


揭秘生命机制,AlphaFold再立大功


约克大学Wright指出,这些发现未来可能会为。不孕不育患者的筛查提供新的方向。


通过检测这个蛋白质复合物的功能,医生可能能够确定某些不孕不育问题是否源于这一机制的异常。


他还补充道,新研究再次证明了AlphaFold在研究受精过程中的重要作用。



实验中,研究人员会遇到种种限制。


AlphaFold的存在,让这些基于AI蛋白质结构预测和相互作用模型的研究,可能在未来生物学研究中,扮演着越来越重要的角色。


这不仅仅是对生殖生物学的贡献,更是证明了AI如何推动生命科学研究的绝佳案例!


参考资料:


https://x.com/deneke_v/status/1846939581020577859


https://x.com/PauliGroup/status/1846961397319475578


https://www.nature.com/articles/d41586-024-03319-z


https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6


文章来自于微信公众号 “新智元”


关键词: AI , AI生物 , AlphaFold , AI科研
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